Rannsakendum og bakhjörlum ber skylda til að tilkynna um aukaverkanir (öryggi lyfs) í tengslum við klínískar rannsóknir samkvæmt Evrópureglugerð nr. 536/2014
Skilgreiningar
Í Evrópureglugerð nr. 536/2014 er að finna skilgreiningar um lyfjagát:
Aukaverkun er skaðleg og óæskileg verkun lyfs.
Aukaverkun telst vera alvarleg ef áhrif af lyfinu leiða til dauða, lífshættulegs ástands, sjúkrahúsvistar eða lengingar á sjúkrahúsvist, valda fötlun eða fæðingargalla. Einnig eru þær tilkynningar sem taldar eru klínískt mikilvægar flokkaðar sem alvarlegar.
Aukaverkun sem er alvarleg og frávik frá því sem fram kemur í öryggisupplýsingum. Andlát er yfirleitt alltaf skilgreint sem óvænt aukaverkun, komi slíkt ekki fram kafla 4.8 í SmPC.
Aukaverkun sem kemur fram hjá einstaklingi í klínískri rannsókn og er metin af bakhjarli og/eða rannsakanda sem óvænt (þ.e. er ekki skráð í rannsóknaráætlun eða lyfjatexta), alvarleg og með mögulegt orsakasamband við rannsóknarlyfið.
Aukaverkanir og alvarlegar aukaverkanir – rannsakandi tilkynnir bakhjarli
Rannsakandi skal halda skrá yfir allar aukaverkanir og frávik (afbrigði) í niðurstöðum nema rannsóknarreglur segi til um annað. Alvarlega aukaverkun skal tilkynna bakhjarli án tafar og eigi síðar en sólarhring eftir að rannsakanda er kunnugt um aukaverkunina.
Komi fram aukaverkanir eftir að klínískri rannsókn er lokið skal rannsakandi tilkynna þær til bakhjarls án tafar.
Bakhjarli ber að halda nákvæmar skrár yfir allar aukaverkanir sem rannsakandinn hefur tilkynnt.
Sé um að ræða rannsókn án íhlutunar, er hægt að veita undanþágu frá því að halda skrá um aukaverkanir, að undangengnu ítarlegu mati á áhættu. Bakhjarl þarf þá að nefna slíkt sérstaklega og rökstyðja í aðferðarlýsingu beiðni um frávik.
Grunur um óvænta alvarlega aukaverkun (SUSAR) – bakhjarl tilkynnir til Lyfjastofnunar Evrópu (EMA)
Bakhjarl klínískrar rannsóknar skal án tafar tilkynna eftirfarandi SUSAR tilvik í EudraVigilance gagnagrunninn:
- Öll SUSAR tilvik í klínísku rannsókninni, hvort heldur þau hafa komið fram á rannsóknarstað á EES svæðinu eða í þriðja landi (ríki utan EES).
- Öll SUSAR tilvik sem tengjast sama virka efni tilraunalyfsins í klínískri rannsókn sem eingöngu fer fram í þriðja ríki, burtséð frá lyfjaformi, styrk eða ábendingu sem verið er að rannsaka, sé bakhjarl:
- sá sami, eða
- annar bakhjarl sem tilheyrir sama móðurfyrirtæki og bakhjarl rannsóknarinnar, eða sá sem með formlegu samkomulagi þróar lyf í samvinnu við bakhjarl rannsóknarinnar.
- Öll SUSAR tilvik sem tengjast tilraunalyfinu í dýrum eða mönnum sem fram koma eftir lok klínískrar rannsóknar og bakhjarl hefur vitneskju um.
Tímalínur tilkynninga um SUSAR tilvik fara eftir alvarleika aukaverkunarinnar.
Sé hin grunaða óvænta alvarlega aukaverkun:
- banvæn eða ógnar lífi, skal tilkynna svo fljótt sem auðið er, en ekki síðar en 7 dögum eftir að bakhjarl fékk upplýsingar um tilvikið.
- hvorki banvæn né lífsógnandi skal bakhjarl tilkynna ekki síðar en 15 dögum eftir að upplýsingar um tilvikið bárust honum.
- banvæn eða lífsógnandi en var ekki talin vera það til að byrja með, skal tilkynna eins fljótt og auðið er, og eigi síðar en 7 dögum eftir að bakhjarl fékk upplýsingar um tilvikið.
Ef þörf krefur er bakhjarli heimilt samkvæmt kafla 2.4 í viðauka III í Reglugerð um klínískar rannsóknir (CTR), að skila inn ófullgerðri skýrslu (tilkynningu) sé það gert til að koma upplýsingum um SUSAR tilvik tímanlega á framfæri. Fullgerðri skýrslu skal skila inn síðar. Í sama kafla er að finna upplýsingar um hvernig tilkynna á viðbótarupplýsingar í tengslum við grunaðar, óvæntar og alvarlegar aukaverkanir.
Mat á því hvort aukaverkun telst óvænt eða ekki er byggð á þeim öryggisupplýsingum sem fyrir liggja. SUSAR tilvik skal tilkynna óblindað, en blindun skal áfram vera til staðar gagnvart þeim sem sjá um framkvæmd rannsóknarinnar, t.d. rannsakanda.
Bakhjarl, eða sá sem hann hefur falið að tilkynna SUSAR tilvik, þarf að vera skráður (sem sendandi) í EudraVigilance gagnagrunninn.
Þeir bakhjarlar sem ekki byggja á samkeppnisgrunni, t.d. háskólar og háskólasjúkrahús, og hafa ekki aðgang að EudraVigilance, geta leitað til Lyfjastofnunar sem mun þá senda SUSAR tilkynningu í gagnagrunninn ef tilvikið gerist á Íslandi. Í slíkum tilvikum þarf beiðni að berast með umsókn um klíníska lyfjarannsókn ásamt rökstuðningi. Tilkynningar skal þá senda til Lyfjastofnunar á CIOMS eyðublaði. Vinsamlegast sendið beiðni ekki í tölvupósti þar sem hún hefur að geyma persónugreinanleg gögn. Tilkynninguna skal senda til Lyfjastofnunar með signet transfer.
Grunur um óvænta alvarlega aukaverkun (SUSAR) – bakhjarl tilkynnir rannsakendum
Ef klínísk rannsókn fer fram á fleiri en einum stað þarf bakhjarl að upplýsa alla rannsakendur um öll SUSAR tilvik sem koma upp. Gæta þarf þess að blindun sé áfram til staðar gagnvart rannsakendum og öðrum sem vinna að rannsókninni, sem og þeim sem greina gögn og túlka niðurstöður eftir að rannsókn lýkur.
Meðan á rannsókn stendur ber bakhjarli skylda til að tilkynna rannsakendum um allar aukaverkanir sem falla undir skilgreiningu SUSAR. Það þýðir m.a. að tilvikið tengist líklega lyfinu sem um ræðir, en að tilvikið hafi verið óvænt (ICH GCP 5.17.1).
Tilkynna skal rannsakendum tafarlaust um SUSAR tilvik í samræmi við ICH GCP 5.16.2, 8.3.18 án þess að tilgreina tímaramma tilviks. Þetta gildir hvort sem tilvikið átti sér stað í landi bakhjarls eða annars staðar.
Upplýsingunum þarf að miðla á því formi og miða við tímasetningu sem sniðin er að yfirstandandi rannsókn. Séu SUSAR tilkynningar margar gæti verið heppilegra að senda nokkrar saman (e. line listings) frekar en fjölda stakra tilkynninga. Mikilvægt er að slíkar skrár innihaldi nægar upplýsingar sem gagnast í áhættumati rannsakandans.
Upplýsingar verða að berast rannsakendum nægilega snemma svo þeir geti metið hvort þær hafi áhrif á þáttakendur í tilrauninni (e. subjects). Þannig ætti t.d. að íhuga að senda upplýsingar oft í snemmfasa rannsókn, jafnvel fyrir hvert SUSAR tilvik. Tilkynningar á sex mánaða fresti gætu verið ásættanlegar í rannsókn á lyfjum með nokkuð vel skilgreindan öryggisþátt (e. safety profiles). Ekki telst ásættanlegt að alltaf líði sami tími milli tilkynninga í öllum rannsóknum tiltekins fyrirtækis, heldur þarf að ákvarða út frá áhættumati hverrar rannsóknar hversu þétt SUSAR tilkynningar eru sendar. Þá þarf að vera ljóst síðar meir, hvenær í ferlinu upplýsingarnar bárust rannsakanda.
Ársskýrsla frá bakhjarli til EMA
Taki klínísk rannsókn lengri tíma en 1 ár skal bakhjarl skila skýrslu um öryggi rannsóknarlyfsins árlega í gegnum CTIS. Í skýrslunni þurfa að koma fram ópersónugreinanlegar heildarupplýsingar um öll rannsóknarlyf sem tengjast viðkomandi rannsókn bakhjarls, að undanskilinni lyfleysu.
Skylda til að skila ársskýrslu miðast við útgáfu leyfis fyrir viðkomandi rannsókn og nær yfir tíma allra þeirra rannsóknarhluta sem rannsóknarlyfið fer í gegnum og bakhjarlinn stýrir.
Skýrsla um öryggi lyfsins þarf að vera unnin samkvæmt ICH leiðbeiningum fyrir slíka ársskýrslu (DSUR).
Frekari upplýsingar um hvernig miðla skal upplýsingum um öryggi lyfs má finna í Viðauka III í Reglugerð um klínískar rannsóknir. Ríkin á EES svæðinu vinna saman að rannsókn á SUSAR tilvikum og ársskýrslum.
Annað sem skylt er að tilkynna
Brot á reglugerð ESB eða gildandi samkomulagi um rannsóknaraðferð telst alvarlegt ef líklegt er að það hafi veruleg áhrif á öryggi og réttindi þátttakenda í tilrauninni, eða trúverðugleika þeirra gagna sem fram eru sett í rannsókninni. Bakhjarl skal tilkynna alvarleg brot í gegnum CTIS án tafar, eigi síðar en sjö dögum eftir að honum bárust upplýsingar um brotið.
Komist bakhjarl að því að reglum hefur ekki verið framfylgt en telur slíkt ekki alvarlegt brot, skulu bakhjarl og rannsakandi engu að síður halda skrá um slíkt, og grípa til þeirra ráðstafana sem þarf. Frávikið þarf síðan að tilgreina í skýrslu um rannsóknina.
Óvænt atvik
Bakhjarl skal láta þau ríki sem málið varðar vita í gegnum CTIS, um öll óvænt atvik sem hafa áhrif á jafnvægi milli ávinnings og áhættu, önnur en grunaðar óvæntar alvarlegar aukaverkanir (SUSAR). Slíkt skal tilkynna sem fyrst en ekki síðar en 15 dögum eftir að bakhjarl fékk upplýsingar um atvikið.
Brýnar öryggisráðstafanir
Komi upp óvænt atvik sem líkleg eru til að hafa alvarleg áhrif á jafnvægi milli ávinnings og áhættu, skulu bakhjarl og rannsakandi grípa strax til viðeigandi ráðstafana til að verja þátttakendur. Bakhjarl skal þá láta þau ríki sem málið varðar vita í gegnum CTIS sem fyrst, og eigi síðar en sjö dögum eftir að gripið var til ráðstafana.
Í tvíblindum klínískum rannsóknum er mikilvægt að rannsakandi hafi strax aðgang að kóða viðkomandi einstaklings, ef upplýsingar um þá meðferð sem hann hefur fengið í rannsókninni eru nauðsynlegar til að verjast megi skaða. Verklagsreglur til að takast á við slíkar aðstæður þurfa að vera til staðar og hafa komið fram í rannsóknaráætluninni. Bakhjarl má þá ekki koma í veg fyrir eða tefja fyrir því að rannsakandi geti opnað kóðann.
Viðbótarlyf
Tilkynna skal um öryggi vegna viðbótarlyfja sem þegar eru á markaði, samkvæmt 3. kafla IX í Evróputilskipun 2001/83/EC – lyf fyrir menn. Sjá einnig ráðleggingar sérfræðingahóps EMA á vef Framkvæmdastjórnar ESB, EudraLex.